PROTAC: una nuova strategia per combattere il cancro


Le nuove frontiere nella ricerca contro il cancro

Nel 2018 circa 9.6 milioni di persone sono morte per un tumore rendendo, così, il cancro la seconda causa di morte nel mondo.

L’inizio e lo sviluppo del cancro dipende dall’iperespressione di proteine in alcune vie di segnale nella cellula. La maggior parte dei farmaci antitumorali ad oggi utilizzati inibiscono queste proteine rallentando la riproduzione anormale della cellula e la crescita del tumore.

Negli anni sono state cercate delle strategie sempre migliori per rendere i farmaci più selettivi aumentandone l'efficacia e riducendone gli effetti avversi.


Il PROTAC, PROteolysis TArgeting Chimera, è una nuova promettente tecnologia che sfrutta un meccanismo già presente nel nostro corpo, il sistema ubiquitina-proteasi. Questo sistema distrugge le proteine denaturate, mutate o pericolose all’interno della cellula attraverso l’inserimento di una sorta di “bandierina” sulla proteina, l’ubiquitina, da parte dell’enzima E3 ligasi dopo la sua attivazione. La proteina viene quindi legata ad una catena di ubiquitina ed è identificata dal proteasoma, enzima che ha il compito di degradare le proteine.


La tecnologia PROTAC sfrutta questo meccanismo di distruzione per eliminare proteine specifiche, le molecole in fase di studio hanno tre porzioni: una parte che riconosce la proteina che causa la malattia, una porzione che lega l’E3 ligasi e un linker che fa da ponte tra le due. In questo modo viene favorita l’ubiquitinazione della proteina che sarà degradata dal proteasoma.


Ad esempio, sono stati studiati PROTAC per il cancro al seno utilizzando come proteina target il recettore degli estrogeni, spesso iperespresso, oppure per il cancro alla prostata dove il bersaglio è il recettore degli androgeni.


I PROTAC hanno molto potenziale ma ci sono ancora problemi da risolvere come gli effetti off-target, la stabilità, la permeabilità cellulare e anche problemi riguardanti la difficoltà della loro sintesi. Per fortuna molti gruppi di ricerca stanno cercando di migliorare questa tecnica per renderla prima o poi disponibile per la popolazione.


Avevi mai sentito parlare dei PROTAC?

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